期刊重磅 | AAV基因療法幫助失明者恢複視力，雙靶向CAR-NK大(dà)大(dà)提升抗腫瘤活性，CAR-T成功治療自(zì)身(shēn)免疫疾病……

近期重磅研究盤點

先天性黑(hēi)蒙症（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是最嚴重的遺傳性視網膜病變，也是最常見(jiàn)的先天性失明疾病之一。大(dà)約每4萬新生(shēng)兒中有1人(rén)出生(shēng)時或出生(shēng)後一年(nián)内雙眼視覺功能逐漸喪失，導緻先天性失明。

近日(rì)，一篇發表在 Cell 子刊 《iScience》上題爲“Night vision restored in days after decades of congenital blindness”的研究報告中，兩名因 GUCY2D 基因突變導緻的先天性黑(hēi)蒙而失明的患者，接受高劑量的 AAV 基因治療幾天後，眼睛在弱光(guāng)條件(jiàn)下對光(guāng)敏感度提高了數千倍，基本上糾正了最初的夜間視力缺陷。

這項研究結果證實了腺相(xiàng)關病毒（AAV）遞送 GUCY2D 基因的療法可(kě)以恢複視杆細胞光(guāng)感受器功能。

CAR-NK細胞免疫療法，相(xiàng)對其他(tā)細胞免疫療法來(lái)說(shuō)，更安全、更快(kuài)、成本效益更高。然而CAR-NK治療仍面臨許多挑戰，特别是導緻血液腫瘤逃避免疫監測的CAR-NK功能障礙。NK細胞中的CAR會激活并促進CAR同源抗原通過胞啃從(cóng)腫瘤向NK細胞的轉移，導緻腫瘤細胞和CAR-NK細胞之間的靶抗原減少，工(gōng)程細胞靶向彼此而進行自(zì)我攻擊。NK細胞大(dà)量内耗并加快(kuài)衰竭，出現代謝功能障礙和抗腫瘤反應減弱。

近日(rì)，一篇發表在《Nature Medicine》上題爲“KIR-based inhibitory CARs overcomeCAR-NK celltrogocytosis-mediated fratricideand tumor escape”的研究報告中，德克薩斯大(dà)學MD安德森癌症中心的研究人(rén)員(yuán)開發了一種新自(zì)然殺傷（NK）細胞工(gōng)程方法，通過添加第二種嵌合抗原受體(tǐ)(CAR)作(zuò)爲邏輯門(mén)，使用兩個信号來(lái)消除一個靶細胞。

臨床研究表明，雙CAR-NK細胞通過克服導緻NK細胞功能障礙和腫瘤複發的過程，改善了腫瘤特異性，增強了抗腫瘤活性。

溶瘤病毒療法，是利用病毒選擇性複制及特異性殺傷腫瘤細胞，并刺激機(jī)體(tǐ)産生(shēng)特異性抗腫瘤免疫反應進行治療的新型病毒免疫療法，具有複制高效、殺傷效果好和毒副作(zuò)用小等特點。但(dàn)研究發現靜(jìng)脈注射的RNA溶瘤病毒易受到人(rén)體(tǐ)産生(shēng)的抗病毒中和抗體(tǐ)的影(yǐng)響而限制重複給藥的療效。

近日(rì)，在《Nature Communications 》上發表了一篇題爲“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究報告中，Oncorus的Edward M. Kennedy等人(rén)将具有溶瘤活性和臨床安全性的塞内卡谷病毒（SVV）和柯薩奇病毒A21（CVA21）的RNA基因組封裝進脂質納米顆粒中，人(rén)工(gōng)合成了一種全新的RNA病毒（vRNA/LNP）。并通過重複靜(jìng)脈注射到小細胞肺癌和黑(hēi)色素瘤異種移植模型中，發現即使是存在抗病毒中和抗體(tǐ)時，vRNA/LNP療法仍可(kě)以顯著抑制小鼠腫瘤生(shēng)長，且受試小鼠體(tǐ)重沒有明顯的下降。

研究表明，利用LNP包裹溶瘤病毒的RNA基因組（vRNA），進而在體(tǐ)内“合成RNA病毒”。這種新型RNA療法可(kě)支持重複靜(jìng)脈給藥無懼血液中的病毒中和抗體(tǐ)，完成藥物遞送、腫瘤細胞的選擇性複制、病毒組裝、擴散等，且能在多種癌症模型中發揮明顯的抗腫瘤功效。

睾酮是調節男性表現型和生(shēng)殖功能的發育和維持的關鍵激素，間質細胞主要負責通過一個涉及多基因的多步驟過程産生(shēng)睾酮。當其中一個基因缺失時，Leydig細胞衰竭 (Leydig cell failure, LCF) 就(jiù)會發生(shēng)，進而會導緻睾酮缺乏，由此導緻精子生(shēng)成受阻和不孕。

近日(rì)，一篇發表在《Cell Reports Medicine》雜志上題爲“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究報告中，中山(shān)大(dà)學項鵬課題組與中山(shān)大(dà)學附屬第一醫院鄧春華團隊合作(zuò)，通過對黃(huáng)體(tǐ)生(shēng)成素/絨毛膜促性腺激素受體(tǐ) (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型進行研究，通過間質注射驅動外源性Lhcgr在祖Leydig細胞中表達，研究人(rén)員(yuán)發現青春期Lhcgr ^−/−小鼠經AAV8-Lhcgr治療後睾丸激素顯著恢複，Leydig細胞成熟。這種基因療法部分(fēn)恢複了性發育，實質上恢複了精子發生(shēng)，并有效地産生(shēng)了可(kě)生(shēng)育的後代。此外，這些良好的效應可(kě)以在成年(nián)Lhcgr ^−/−小鼠中重現。

研究表明，AAV介導的基因治療在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢複睾酮分(fēn)泌、重啓性發育、挽救精子發生(shēng)并恢複生(shēng)育能力，可(kě)能具有未來(lái)的臨床應用價值。

侵襲性肺曲黴病，是由真菌感染引起的嚴重肺部疾病，多繼發于有基礎疾病如(rú)糖尿病、血液病、腫瘤病史等，或者免疫力嚴重下降的一類病人(rén)，治療困難，病死率非常高。臨床常用抗真菌藥物治療，但(dàn)療程較長且副作(zuò)用較大(dà)。

通過測試發現他(tā)們新設計(jì)的CAR-T細胞，能夠識别多種菌株的煙曲黴菌；能夠通過釋放(fàng)穿孔素和顆粒酶B來(lái)阻礙這種真菌生(shēng)長，從(cóng)而殺死它們 。CAR-T細胞直接移動到感染部位，并且在附着在真菌上時，降低了真菌的數量，同時可(kě)幫助免疫系統消除這種真菌感染。

研究結果表明，類似于用于治療癌細胞的T細胞工(gōng)程化方法也可(kě)用于其他(tā)應用，比如(rú)對抗真菌感染。

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