ADC藥物淺析

發布時間：2023-04-04 10:58 信息來(lái)源：閱讀(dú)次數：次

【前言】

ADC（Antibody Drug Conjugate）是近年(nián)來(lái)腫瘤治療的熱(rè)門(mén)賽道，被比作(zuò)“加裝精準制導系統”的新型藥物，由靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相(xiàng)關抗原的單克隆抗體(tǐ)（Antibody）與不同數目的小分(fēn)子毒素（Payload）通過連接子（Linker）偶聯組成，是将細胞毒性藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體(tǐ)而構成的複合體(tǐ)，兼具傳統小分(fēn)子藥物的強大(dà)殺傷效應和抗體(tǐ)藥物的腫瘤靶向性。

圖一 ADC藥物的基本結構

長時間以來(lái)，腫瘤組織學分(fēn)類被認爲是判斷患瘤及分(fēn)級的國(guó)際重要标準，但(dàn)近些年(nián)，在臨床實踐中，研究者不再局限于組織學标準來(lái)判斷如(rú)何治療患者，轉而着眼于免疫标志物，即“靶點”。根據ADC藥物的組成部分(fēn)，尋找最爲合适的靶點是企業必須要考慮的方向。據公開資料數據顯示，目前HER2、EGFR和TROP2是ADC領域競争最爲激烈的靶點。除此以外，目前國(guó)際上仍有多個新靶點正在開發中，新型靶點還(hái)包括B7-H3（實體(tǐ)瘤）、LIV1（乳腺癌）、間皮素（胰腺癌、卵巢癌）、CD138（多發性骨髓瘤、實體(tǐ)瘤）、ROR1（實體(tǐ)瘤、血液性腫瘤）等。

圖二國(guó)内ADC市場布局（數據來(lái)源：GBI sourcom）

截至2022年(nián)6月11日(rì)，國(guó)内藥企累計(jì)申報64款ADC新藥，從(cóng)靶點分(fēn)布來(lái)看(kàn)，仍以靶向HER2靶點居多，申報藥物達17款，在中國(guó)已公開的在研ADC藥物中，占國(guó)内 ADC管線約 34%，申報的ADC新藥中HER2靶點約占26.6％。ADC藥物的作(zuò)用靶點總體(tǐ)呈現出多元化的趨勢。根據FDA藥物獲批情況（表二），截止2022年(nián)11月14日(rì)，HER2和CD22分(fēn)别有4款和2款藥物獲批。

ADC的發展

圖三

ADC的發展曆程概括起來(lái)可(kě)以分(fēn)爲三代：

2000年(nián)Mylotarg爲代表的第一代ADC，主要由常規化療藥物通過不可(kě)切割的接頭與小鼠來(lái)源的抗體(tǐ)偶聯而成，抗原特異性較低，毒性載荷藥效不足且連接子不穩定。

2011年(nián)Adcetris爲代表的第二代ADC，在優化mAb同種型、有效載荷以及linker後獲批，其抗原特異性增強，随機(jī)耦合，DAR具有異質性，且連接子穩定。

2020年(nián)Enhertu爲代表的第三代ADC，具有更低的毒性和更高的抗癌活性以及更高的穩定性，使患者能夠接受更好的抗癌治療，其位點特異性偶聯，均質具有穩定的DAR值，毒性分(fēn)子活性更高。

表一 ADC發展曆程

ADC藥物獲批情況

美國(guó)FDA批準了15種ADC藥物，用于治療血液腫瘤或實體(tǐ)瘤,治療疾病涉及淋巴瘤、白(bái)血病、乳腺癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌、頭頸癌、尿路(lù)上皮癌等。2020年(nián)已實現商業化的ADC 産品總銷售額達到31億美元，其中羅氏的Kadcyla貢獻17.45億瑞士法郎（約爲19.02億美元）。

中國(guó)目前僅有5種ADC藥物獲得(de) NMPA 的上市批準，分(fēn)别是羅氏的恩美曲妥珠單抗、Seagen/武田的維布妥昔單抗、輝瑞的奧加伊妥珠單抗、榮昌生(shēng)物的維迪西妥單抗和Immunomedics的戈沙妥珠單抗。

表二 15個FDA批準的ADC藥物

結語

經過三代ADCs的發展，新一代ADC的特異性和細胞毒性已經通過選擇更好的細胞毒性藥物、生(shēng)物偶聯方法、更好的靶向抗原和優化的抗體(tǐ)工(gōng)程得(de)到了改進。然而，它仍存在一些局限性（如(rú)有限的實體(tǐ)瘤滲透性和毒性）以及耐藥機(jī)制的出現。腫瘤的發生(shēng)和發展是一個高度異質化的過程，很難有一款産品可(kě)以覆蓋所有的治療場景和臨床需求，因此每一個産品，都(dōu)需要結合自(zì)身(shēn)特點找準定位，覆蓋它最擅長的那一部分(fēn)臨床需求，從(cóng)而形成差異化競争策略。爲了克服這些局限性，需要新的抗體(tǐ)形式、傳遞系統、非内化抗原靶點、新的細胞毒性藥物和位點特異性生(shēng)物偶聯方法或定點偶聯模式來(lái)促進ADC的發展。

【參考資料】

1. 賢集網：原文鏈接：http://qiyenews.xianjichina.com/special/details_514782.html

2. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1750803175709024724&wfr=spider&for=pc

3. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy

4.Thomas A, TeicherBA, Hassan R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol. 2016,17(6):e254-e262.

5.吳海岚，劉君，劉鳳華，等. 全球抗體(tǐ)偶聯藥物研發态勢分(fēn)析 [J]. 國(guó)際生(shēng)物制品學雜志, 2021, 44(1): 38-43

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